Filho de um farmacêutico, seu verdadeiro nome era Marion Michael Morrison.
Ele detestava esse nome e ao entrar para o cinema mudou-o para John Wayne - mais a ver com um rapaz de 1,92 metros de altura e campeão de futebol americano, pela University of Southern California.
Nasceu em Winterset, Iowa, em 26 de maio de 1907 e faleceu em Los Angeles, Califórnia, em 11 de junho de 1979.

Surgiu com destaque no cinema em The Big Trail (A Grande Jornada, 1930), faroeste dirigido por Raoul Walsh.
Durante vários anos estrelou filmes B até consagrar-se no papel de Ringo Kid em Stagecoach (No tempo das Diligências, 1939), clássico de John Ford.
A carreira de Wayne foi assim agraciada com esse divisor de águas, que o lançou ao estrelato. Esse filme definiu todas as principais características do gênero faroeste norte-americano.

A parceria entre Wayne e Ford continuou por muitos anos. Realizaram juntos uma série de grandes sucessos e filmes inesquecíveis (22 no total). Dentre eles: Three Godfathers (O Céu Mandou Alguém, 1948), The Quiet Man (Depois do Vendaval, 1952), The Searchers (Rastros de Ódio, 1956), The Wings of Eagles (Asas de Águia, 1957), The Horse Soldiers (Marcha de Heróis, 1959) e The Man Who Shot Liberty Valance (O Homem que Matou o Facínora, 1962), além da chamada trilogia sobre a Cavalaria, composta por Fort Apache (Sangue de Heróis, 1948), She Wore a Yellow Ribbon (Legião Invencível, 1949) e Rio Grande (Rio Bravo, 1950).

Outro diretor renomado com quem Wayne trabalhou foi Howard Hawks, um dos maiores realizadores do período clássico hollywoodiano. Juntos, realizaram vários dos maiores sucessos, não apenas de suas carreiras, mas de todo o gênero do faroeste, como: Red River (Rio Vermelho, 1948), El Dorado (El Dorado, 1967) e, principalmente, aquele que é um dos mais irretocáveis exemplares do gênero, Rio Bravo (Onde Começa o Inferno, 1959).

Além de John Ford e Howard Hawks, outros grandes diretores da época dirigiram Wayne. É o caso de Henry Hathaway, com quem fez, entre outros, o filme que lhe concedeu o Oscar de Melhor Ator, True Grit (Bravura Indômita, 1969); Otto Preminger, que o dirigiu no ótimo drama de guerra In Harm's Way (A Primeira Vitória, 1965); Don Siegel, com quem fez seu último trabalho, The Shootist (O Último Pistoleiro, 1976); Michael Curtiz, sob cujas ordens atuou três vezes, inclusive em The Comancheros (Os Comancheros, 1961), um de seus grandes sucessos de bilheteria; e John Huston, com quem fez The Barbarian and the Geisha (O Bárbaro e a Gueicha, 1958).

Além dos diretores já mencionados podemos citar: William A. Wellman, Mark Rydell e John Farrow. Também trabalhou ao lado de vários astros de sua época: Henry Fonda, Katharine Hepburn, James Stewart, Maureen O'Hara, Sophia Loren, Elsa Martinelli, Kirk Douglas, William Holden, Marlene Dietrich, Rock Hudson, Robert Mitchum, Lee Marvin, Richard Widmark, Dean Martin, Natalie Wood, Jeffrey Hunter e Montgomery Clift, entre outros, em seus cinquenta anos de cinema.

Casou-se três vezes. A primeira, em 1932, com Josephine Saenz, que lhe deu quatro filhos. Em 1946, casou-se pela segunda vez, com a atriz mexicana Esperanza Baur, de quem se divorciou sete anos depois, para casar-se com Pilar Palette, com quem teve mais dois filhos.

Dirigiu os filmes The Alamo (Álamo, 1960) e The Green Berets (Os Boinas-Verdes, 1968). Este último causou-lhe grandes problemas. O roteiro, pró-Guerra do Vietnã, alimentou a fúria dos opositores a essa intervenção militar estadunidense, que realizaram vários protestos contra a exibição do filme.

John Wayne foi homenageado pela cantora Lady Gaga em seu álbum de estúdio ''JOANNE'' (2016) na 4ª faixa do disco que leva o nome "John Wayne''.